肝癌是全球发病率第六、致死率第四的癌症，其中肝细胞癌（HCC）约占这些病例的85%-90%。肿瘤细胞普遍存在代谢重编程现象，特别是脂类代谢（尤其是脂肪酸生物合成，FAB），被认为是其维持快速增殖的重要机制。脂肪酸代谢与HCC密切相关，但具体调控机制尚未清晰。
近期，南京医科大学王学浩院士团队在Journal of Hepatology上发表了“eIF3f promotes tumour malignancy by remodelling fatty acid biosynthesis in hepatocellular carcinoma”的研究文章。该研究表明脂肪酸代谢相关的关键调控因子eIF3f在HCC组织中上调，通过靶向eIF3f-ACSL4-FAB轴可以减缓HCC恶性肿瘤进展并增强抗PD-1的疗效，这表明eIF3f可作为HCC精准治疗的潜在靶点。拜谱生物为该研究提供了蛋白组学检测分析服务。
英文标题：eIF3f promotes tumour malignancy by remodelling fatty acid biosynthesis in hepatocellular carcinoma
展开剩余80%中文标题：eIF3f通过重塑脂肪酸生物合成促进肝细胞癌的恶性进展
客户单位：南京医科大学
研究材料：类器官和细胞
拜谱提供技术：蛋白组学
技术路线：
研究结果
01、eIF3f在HCC中高表达且预示不良预后
研究团队构建患者来源的HCC类器官模型，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）与空间转录组学分析，发现eIF3f在HCC细胞中特异性高表达（图1A-E）。通过细胞聚类分群、伪时间轨迹分析（图1F-H），结合KEGG/GO功能富集分析（图1K-M），证实eIF3f与脂肪酸代谢重编程及肿瘤恶性表型显著相关，提示其作为HCC潜在治疗靶点的可能性。
图1 同时影响HCC中脂肪酸代谢和恶性进展的基因
02、eIF3f驱动HCC细胞脂肪酸生物合成与脂质积累
为了进一步探索eIF3f在HCC中脂肪酸代谢的具体作用，研究团队通过蛋白组学和非靶向代谢组学的分析，发现eIF3f过表达增加脂质积累（脂滴增多、甘油三酯/胆固醇升高）。代谢物富集分析显示，HCC中脂肪酸生物合成代谢物在eIF3f-OE组中显著富集（图2A-E）。蛋白质组学分析显示几种与脂肪酸生物合成相关的酶显著上调（图2F）。同位素示踪（U-¹³C₆葡萄糖）证实eIF3f增强脂肪酸合成，细胞内脂肪酸积累增加了脂滴和脂质的含量（图2G-I）。这些发现突出了eIF3f在调节HCC中脂肪酸生物合成和脂质积累中的关键作用。
图2 eIF3f增强HCC中的脂肪酸生物合成和脂质积累
03、eIF3f-ACSL4轴驱动脂肪酸生物合成（FAB）
为了阐明eIF3f介导的分子机制，研究团队使用IP-MS和蛋白组学进行联合分析，以识别介导eIF3f在脂肪酸生物合成相关致癌作用中的靶蛋白，结果表明，ACSL4是脂肪酸代谢的关键酶，eIF3f通过稳定ACSL4促进脂肪酸从头合成（图3A-C）。进一步验证eIF3f通过K48连接的去泛素化作用稳定ACSL4蛋白，这一作用依赖于eIF3f的MPN结构域和ACSL4的K148/K536位点（图3D-O）。
图3 eIF3f与ACSL4相互作用
04、靶向eIF3f抑制肿瘤进展并增强抗PD-1的联合免疫治疗作用
研究团队发现，小鼠经尾静脉注射接受LNP-siEif3f,、抗PD-1以及联合免疫治疗后，LNP-siEI3f大量积累在小鼠肝脏中（图4A-C）。单独使用即显示出抑制肿瘤的效果，联合使用进一步增强这种效果，并且与生存分析结果一致（图4D-F）。此外，免疫组化表明联合治疗比单独治疗更有效地增加了CD8 +T细胞的浸润以及CD8 +GZMB +T细胞的比例（图4G-I）。总之，这表明eIF3f在增强HCC中抗PD-1治疗方面具有潜在影响。
图4 靶向eIF3f具有治疗潜力，联合免疫疗法效果显著
文章小结
本研究采用单细胞转录、空间转录、蛋白组学等多组学技术结合多种分子实验，表明eIF3f在HCC组织中上调，并与预后不良相关。eIF3f通过K48连接的去泛素化直接与ACSL4相互作用并稳定ACSL4，促进脂肪酸生物合成和肿瘤恶性进展。肿瘤微环境中脂肪酸水平的增加间接减少了CD8 +T细胞的浸润（图5）。这表明eIF3f通过稳定ACSL4驱动脂肪酸合成，促进HCC恶性进展并抑制抗肿瘤免疫，靶向抑制该通路的联合免疫疗法为肝细胞癌精准治疗提供了新方向。
图5 eIF3f通过重塑脂肪酸生物合成促进肝细胞癌的肿瘤恶性作用机制
拜谱小结
本研究采用多组学探究了肝细胞癌脂肪酸代谢在肿瘤细胞中的分子机制，揭示了肝细胞癌精准治疗的新靶点。拜谱生物为该研究中提供了蛋白组学检测分析服务。拜谱生物已建立了完善成熟的转录组学、蛋白组学、代谢组学以及多组学联合产品技术服务体系，助力发表高分文献，欢迎致电咨询！
参考文献：Zhou S, Zhang L, You Y, et al. eIF3f promotes tumour malignancy by remodelling fatty acid biosynthesis in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. Published online March 26, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.02.045
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